2022 年10 月，一位名叫Terry Horgan 的27 岁杜氏肌营养不良症(DMD) 患者接受了由腺相关病毒9 型(AAV9) 载体传递的CRISPR 基因编辑。不幸的是，他在接受治疗后去世了。确切的死因当时并未披露，但引发了人们对CRISPR基因编辑疗法前景的担忧和质疑。

当地时间2023年9月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一篇题为《杜氏肌营养不良症患者高剂量rAAV9基因治疗后的死亡》的文章。这是对特里尸检报告的研究，详细描述了特里的死亡原因，并提示他可能死于严重的先天免疫反应引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

据悉，基因编辑是一种新兴且相对精准的基因工程技术，可以修改生物体基因组中的特定靶基因。 CRISPR/Cas9是继锌指核酸内切酶（ZFNs）和转录激活因子样效应核酸酶（TALENs）之后的第三代基因编辑技术。基因编辑是基因治疗的方法之一。

量身定制的药物

DMD 是一种X 连锁隐性遗传病，男性明显好发。患者通常在3-5岁时开始出现症状，并可能在20-30岁时死于呼吸和心力衰竭。 DMD 是一种罕见疾病，每10 万名男婴儿中约有10 名受到影响。发病原因是DMD基因缺陷导致肌细胞膜上的肌营养不良蛋白功能异常，导致肌细胞损伤、进行性坏死、萎缩等，出现肌无力的临床症状和体征。

特里5岁半时被诊断出患有DMD，到18岁时他就失去了独立行走的能力。 “DMD 一直是我生活的一部分。” 2020年12月14日，在非营利组织“治愈罕见疾病”（Cure Rare Drugs）官网的一篇文章中，特里描述了他与DMD的关系。

特里在一个小镇长大，他能做的有趣的事情并不多。和他的兄弟一起玩星球大战就是其中之一。 “我发现我真的很喜欢让日常生活变得更轻松的技术和计算机。”他说他在8 岁时建造了第一台计算机，几年后又建造了几台计算机。后来，特里进入美国康奈尔大学学习信息科学。毕业后，他留在康奈尔大学担任行政助理和“治愈罕见疾病”组织的IT人员。

特里·霍根.图片来源：治愈罕见病官网

特里从小就去过纽约、费城、华盛顿的各大医院，但大多数医生都束手无策。随着年龄的增长，他“有点放弃了希望”，因为参加临床试验的机会不再来了。 “治愈罕见疾病的工作给了我新的希望，我很快就能得到帮助，”特里说。

“治愈罕见疾病”组织的创始人是特里的弟弟理查德·霍根。 2017年，当他还是哈佛商学院的学生时，他就创立了该组织，为他的弟弟开发有针对性的治疗方法。并帮助像他哥哥一样患有罕见疾病的患者。

“治愈罕见病”团队包括来自美国耶鲁大学、海德堡大学、查尔斯河国际实验室等机构的研究人员和医生。 2019年，他们为Terry打造了一种名为CRD-TMH-001的疗法，这是一种新版本的CRISPR技术，可以重新激活Terry细胞中的备份基因：rAAV9用于传递来自葡萄藤的基因，Cas9导致球菌裂解活性丧失转录激活蛋白VP64 上调非肌肉全长肌营养不良蛋白亚型(Dp427c) 的表达。

2022年8月，《治愈罕见病》在官网宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了这项只有一名参与者的人体临床试验。它被认为标志着多个医学里程碑：有史以来第一个个性化CRISPR 疗法、第一个治疗DMD 的基因编辑疗法的临床试验以及第一个新版本CRISPR 的临床试验。

Richard 在新闻稿中表示：“这只是Cure Rare 为罕见和超罕见疾病开发更多治疗方法的开始，我们期待利用这种方法继续扰乱目前需要有效治疗的患者的药物开发。”过程中的障碍。”

特里·霍根（左）和他的兄弟理查德·霍根（右）

因对高剂量rAAV 的先天免疫反应而死亡

2022年10月，Terry接受静脉注射CRD-TMH-001，剂量为110E14 vg/kg。当时，特里患有严重的全身肌无力、限制性肺功能缺陷和轻度左心室收缩功能障碍，入院前间歇性使用无创面罩通气。特里的DMD 肌肉症状如果不治疗就会恶化，在没有替代治疗的情况下，他的主治神经科医生和顾问呼吸、心脏病和重症监护医生都认为特里是基因治疗的候选人。特里也充分告知了治疗的潜在风险，并签署了知情同意书。

但试验进展并没有想象中那么乐观。注射治疗后第二天，特里出现室性早搏，随后血小板减少，心功能障碍标志物——BNP（脑钠肽）和proBNP（脑钠尿肽前体）水平持续升高。治疗后第3-4天，特里出现无症状高碳酸血症和呼吸性酸中毒，经过对症治疗后缓解。

接受基因治疗的第五天，特里的心脏功能开始恶化，医生推测他患有心肌炎。第6天，特里出现急性呼吸窘迫，胸部X光检查显示他患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和左心室收缩功能障碍（LVEF）。在此期间，医生尝试了疾病缓解疗法，包括增加糖皮质激素剂量、依库珠单抗、托珠单抗和阿那白滞素。当他出现心肺骤停时，医生让他使用体外膜肺氧合（ECMO呼吸机）。

第8天，特里因多器官衰竭和严重缺氧缺血性神经损伤而死亡。

尸检结果显示，Terry 患有严重的弥漫性肺泡损伤，肝脏中的转基因表达极少，并且器官中没有AAV9 抗体或效应T 细胞反应的证据。研究小组指出，这些发现表明，在晚期DMD患者中，高剂量的rAAV可以诱发强烈的先天免疫反应，并导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

研究小组认为，特里出现了细胞因子介导的毛细血管渗漏综合征，第5天表现为心包积液，第6天表现为ARDS，并导致原有右心室心力衰竭恶化。与参与rAAV 试验的其他一些DMD 患者不同，Terry 没有出现血栓性微血管病，也没有对AAV 衣壳或转基因产品产生适应性体液或细胞介导的免疫反应。尽管血小板减少症可能表明特里体内的补体激活，但肺部和心脏中没有补体沉积表明补体介导的血栓性微血管病并不是死亡原因。

与AAV 基因治疗相关的ARDS 并不常见，使用相同剂量的rAAV9 载体治疗的其他患者并未出现这种毒性反应，这表明宿主因素和载体固有特征导致肺部载体基因组水平意外增加，从而导致特里死了。研究小组指出，特里较高的病毒载体基因组负载可能是由于他的瘦肌肉质量较低，并且与研究中使用相同标记剂量的患者相比，特里每个肌细胞核接受了相对较高剂量的载体。

研究小组得出的结论是，27岁的特里已经患有晚期DMD，这可能限制了他的生理储备，并降低了他在与基因治疗急性毒性作用相关的心肺应激中生存的能力。

2023年4月26日，理查德在博文中表示：“特里正处于疾病的最后阶段，他的时间已经不多了，他意识到自己死亡的真正可能性。这次审判是他生命的结束。”这是对抗终生疾病的唯一机会，虽然其后果对每个人来说都是毁灭性的，但推动罕见病科学发展的动力仍在继续。”

据悉，自2020年以来，FDA已公布了6例因基因治疗死亡的病例，但相关公司尚未提供详细报告。特里的死亡是迄今为止最详细的死亡事件。据《NEJM医学前沿》公众号报道，患者家属发表声明称：“通过提供目前人们知之甚少的领域的知识，我们希望有一天能够帮助其他患者接受安全有效的治疗。无论结果如何临床试验的透明度将为跨团队学习和关键知识共享铺平道路，以推动医疗保健创新。”

参考文献： 1. https://www.cureraredisease.org/blog-posts/terry-horgans-career-with-duchenne2. https://www.cureraredisease.org/blog-posts/preliminary-findings-from-the-crd-tmh-001-clinical -Trial3。 https://mp.weixin.qq.com/s/p2DLMqh8Z3T-5Wt9b0mfqQ