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一篇文章回顾NSCLC免疫治疗药物用药策略！

作者：索尼娅

随着免疫治疗领域研究逐步深入，经典药物的应用场景不断拓展，新药的应用尝试不断推进。对于非小细胞肺癌（NSCLC），免疫药物越多越好，但“多了会造成混乱”。

在各种相关前沿研究和药品盘点中，我们经常看到O药、K药、H药、I药等药品名称缩写，令人困惑，难以区分。其中，O药（Oppo、nivolumab）和K药（Keytruda、pembrolizumab）是两种知名的PD-1抗体药物。人们在应用过程中为了便于记忆，会服用药物。以英文品名的首字母命名药品，其他药品亦同。

因此，医学界选取部分NSCLC免疫治疗药物进行实例分析，从用法用量、国内外审批情况、指南推荐、不良反应管理等方面整理这些药物在NSCLC中的应用，以飨读者。

PD-1抑制剂

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) 是肿瘤细胞上表达的免疫反应检查点蛋白。它与效应T细胞上表达的配体结合，可导致效应T细胞耗竭，从而使肿瘤细胞能够逃避抗肿瘤免疫[1]。 NSCLC领域常用的PD-1抑制剂包括pembrolizumab（K药）、nivolumab（O药）和slulimumab（H药）。

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派姆单抗（K药）

批准适应症：国家药品监督管理局（NMPA）：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性且间变性淋巴瘤激酶（ALK）评估为PD-L1肿瘤比例评分（TPS）1%阴性局部晚期的一线单药治疗或转移性非小细胞肺癌。派姆单抗联合培美曲塞和铂类化疗适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。派姆单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）：培美曲塞与铂类化疗联合适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。卡铂与紫杉醇联合适用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。适用于PD-L1 TPS 1%、EGFR 突变阴性和ALK 阴性的局部晚期或转移性NSCLC 的一线单药治疗。二线单药治疗，用于既往化疗或EGFR/ALK 靶向治疗后PD-L1 TPS 1% 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。用于IB期（T2a4cm）、II期或IIIA期非小细胞肺癌切除和铂类化疗后的单药辅助治疗。 指南推荐：NCCN指南[1]： 表1：NCCN指南对可切除NSCLC新辅助/辅助治疗中派姆单抗的推荐表2：NCCN指南对局部晚期/转移性治疗中派姆单抗的推荐NSCLC全身治疗的推荐

CSCO指南[2]：

表3：CSCO指南中派姆单抗治疗NSCLC的相关推荐

用法用量：200mg，Q3W，或400mg，Q6W，静脉滴注给药[3]。 不良反应及处理：派姆单抗常见不良事件（AE）包括疲劳、腹泻、皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退等，其中包括免疫相关AE，如免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性结肠炎、免疫相关甲状腺疾病等，其中3-4级AE仅见于约5%的患者[4]。派姆单抗引起的1-2 级AE 通常可以对症治疗，通常不需要停药，而3-4 级AE 则需要停药。 注意事项：使用派姆单抗前避免全身使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂，以免影响派姆单抗的药效活性和疗效。

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纳武单抗（O 药）

批准适应症：NMPA：单药适用于EGFR和ALK突变阴性且既往含铂化疗后疾病进展或不耐受的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。联合含铂双联化疗用于成人可切除（肿瘤直径4 cm或淋巴结阳性）NSCLC患者的新辅助治疗。 FDA：与ipilimumab 联合用于一线治疗EFGR 和ALK 阴性PD-L1 1% 的转移性NSCLC 患者。联合铂类双药化疗用于可切除非小细胞肺癌成人患者的新辅助治疗。 指南建议：NCCN指南[1]：表4：NCCN指南对纳武单抗用于局部晚期/转移性NSCLC全身治疗的建议。表5：NCCN 指南对纳武单抗用于可切除NSCLC 全身治疗的建议。新辅助治疗CSCO指南中的相关推荐[2]：表6：CSCO指南中纳武单抗治疗NSCLC的相关推荐用法用量[5]：单药治疗：3mg/kg或240mg Q2w，静脉输注30分钟直至发病发生进展或不可接受的毒性。新辅助治疗联合化疗：360mg Q3w，静脉滴注30分钟，共3个周期。 不良反应及处理：纳武利尤单抗常见的不良反应包括疲劳、发热、头痛、肌肉骨骼疼痛、关节疼痛、咳嗽、腹泻、皮疹、恶心、瘙痒、食欲下降、上呼吸道感染、肺炎、肾功能衰竭等。纳武利尤单抗引起的1-2级AE，通常无需停药，给予对症支持治疗和持续指标监测。对于3-4级AE，停药时间根据所涉及的器官系统和AE的级别确定。如果出现3级弥漫性斑丘疹，应停药1剂。涉及其他器官系统的3 级AE，如恶心、结肠炎、肺炎、垂体炎、肝功能异常、肾功能损害，以及所有4 级及以上AE 均应永久停药。停止用药[6]。 注意事项：纳武单抗与伊匹单抗联合使用时，免疫相关不良反应发生率较高，应持续监测患者至末次用药后5个月或更长时间。

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斯鲁利单抗（H药）

斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1单克隆抗体。目前，在肺癌领域，有很多尝试将其应用于小细胞肺癌（SCLC）。根据ASTRUM-005研究结果[7]，将于2022年投入使用，已被FDA授予“孤儿药”地位，用于治疗广泛期SCLC，但目前在NSCLC中的应用有限进入国内临床试验。

sulimab 在NSCLC 中的使用基于全球III 期临床研究ASTRUM-004 的结果[8]。结果证实，在无靶向基因改变的IIIB/IIIC 期或IV 期鳞状NSCLC 患者中，slulimumab 与安慰剂+ 白蛋白结合型紫杉醇+ 卡铂组相比，lulimumab + 白蛋白结合型紫杉醇+ 卡铂组具有更好的无进展生存期（ PFS）（HR=0.53，95% CI：0.42-0.67）和总生存期（OS）（HR=0.73，95% CI：0.58-0.93；p=0.010）。该研究为slulimumab联合化疗在局部晚期/转移性鳞状NSCLC患者中的应用提供了循证医学证据，也提示了slulimumab在NSCLC中的广阔应用前景。

批准适应症：NMPA：联合卡铂和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC。 指南推荐CSCO指南：表7：CSCO指南中slulimumab治疗NSCLC的相关推荐用法用量[9]：4.5 mg/kg Q3W，静脉滴注直至疾病进展或不耐受出现毒性。 不良反应及处理：根据临床试验结果，slulimumab联合化疗引起的3级及以上AE发生率为35.2%[4]。常见不良事件包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、恶心、疲劳、ALT升高、甲状腺功能减退等。免疫相关不良反应包括免疫相关性肺炎、免疫相关性腹泻和结肠炎、免疫相关性肾炎等。对于1级-2级不良反应，无需停药。对于3级及以上不良反应，首次出现3级心肌炎和脑炎需要永久停药。对于其他一级3级不良反应，可暂停用药直至恢复。 0-1级，首次出现4级免疫相关不良反应，复发或持续出现3-4级不良反应需要永久停药。

PD-L1单克隆抗体

PD-L1 是效应T 细胞上表达的免疫检查点。配体PL-1与肿瘤细胞的结合可导致效应T细胞耗竭，从而使肿瘤细胞得以免疫逃逸[1]。 NSCLC领域常用的PD-L1抑制剂包括atezolizumab（T药）、avelumab（B药）和durvalumab（I药）。

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Atezolizumab（T药）

批准适应症：NMPA：单药一线治疗EGFR和ALK阴性PD-L1高表达的晚期NSCLC患者（TC50%或IC10%）。培美曲塞和铂类化疗联合用于EGFR 和ALK 阴性转移性非鳞状NSCLC 患者的一线治疗。 FDA：联合化疗和贝伐单抗用于治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。与白蛋白紫杉醇和卡铂联合用于晚期NSCLC的一线治疗。 PD-L1 高表达EGFR/ALK 阴性晚期NSCLC 的一线治疗。 IB期（T2a4cm）、II期或IIIA期NSCLC切除和铂类化疗后的辅助治疗。 指南推荐：NCCN指南[1]：表8：NCCN指南中阿替利珠单抗在可切除NSCLC辅助治疗中的推荐表9：NCCN指南中阿替利珠单抗在可切除NSCLC辅助治疗中的推荐CSCO指南中治疗推荐[ 2]：表10：CSCO指南中阿替利珠单抗用于不可切除NSCLC全身治疗的推荐用法用量[10]：1200 mg Q3W，静脉滴注直至临床成功。失去益处或不可接受的毒性。 不良反应及处理：阿替利珠单抗单药治疗常见的AE包括疲劳、初始衰弱、恶心、咳嗽、呼吸困难、发热、腹泻、皮疹、尿路感染等。联合化疗的AE可能包括贫血、中性粒细胞减少、头晕头痛、高血压、脱发、血小板减少、甲状腺功能减退、便秘、肺部感染等。最常见的免疫相关AE包括免疫相关肺炎和免疫相关甲状腺疾病。对于非特异性2-3级AE和4级免疫相关甲状腺疾病，应暂停给药并给予对症治疗。对于3 级免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性脑膜炎、免疫相关性周围神经受累、免疫相关性心肌炎、免疫相关性肾炎和免疫相关性甲状腺疾病以外的4 级AE，应永久停药。

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avelumab（药物B）

Avelumab尚未在我国上市，也尚未获得FDA批准用于NSCLC适应症。目前，avelumab在NSCLC中的应用仍处于临床试验阶段。尽管很多试验未能达到临床终点，但亚组分析的一些积极结果仍然可以为avelumab的应用场景提供一些提示和参考。

JAVELIN Lung 200 研究是一项III 期临床试验，比较avelumab 和多西他赛对铂类化疗后病情进展的IIIB/IV 期或复发性PD-L1+ NSCLC 患者的疗效和安全性[11]。 剂量及用法：avelumab 10mg/kg Q2w，静脉注射研究结果：在所有PD-L1>1%的人群中，avelumab组和多西他赛组的2年OS率分别为29.9%和20.5%（HR=0.87） ，95%CI：0.71-1.05），无显着性差异；在50% PD-L1亚组中，2年OS率分别为36.4%和17.7%（HR=0.66，95%CI=0.51-0.85）；在80% PD-L1亚组中，2年OS率分别为40.2%和20.3%（HR=0.62，95%CI=0.46-0.84）。 avelumab 的安全性是可以接受的。 研究结论：在PD-L1高表达的局部晚期/转移性NSCLC患者的二线治疗中，avelumab能够比多西他赛为患者带来更明显的OS获益。 JAVELIN Lung 100 研究是一项III 期临床试验，比较avelumab 与铂类双药化疗作为一线治疗高表达PD-L1（80%）且EGFR/ALK 阴性的IV 期NSCLC 患者的疗效和安全性[12] 用法用量：avelumab 10mg/kg Q2w或avelumab 10mg/Qw持续12周，然后改为Q2w研究结果：avelumab Q2w组与化疗组OS和PFS的HR均为0.85（95%CI：0.67- 1.09，单侧p=0.1032，中位OS：20.1 与14.9 个月）和0.71（95% CI：0.54-0.93，单侧p=0.0070，中位PFS：8.4 与5.6 个月）。与化疗组相比，avelumab Qw 组的HR 分别为0.79（95% CI：0.59-1.07，单侧p=0.0630；中位OS：19.3 个月vs 15.3 个月）和0.72（95% CI：0.52-0.98；中位OS：19.3 个月vs 15.3 个月）。单侧并排p=0.0196；中位PFS：7.5 个月与5.6 个月）。 研究结论：作为一线治疗，avelumab与化疗相比延长了PD-L1高表达的晚期NSCLC患者的中位OS和中位PFS，但OS差异无统计学意义，未能达到研究终点。

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Impartumab（I 药物）

批准适应症：NMPA：单药治疗接受含铂化疗和同步放疗后未出现疾病进展的不可切除或期非小细胞肺癌患者。 FDA：针对接受铂类化疗和同步放疗后未出现疾病进展的不可切除的III 期NSCLC 患者的单一药物。联合tremelimumab和铂类化疗，用于EGFR/ALK阴性转移性NSCLC成年患者。 指南推荐：NCCN指南[1]：表11：NCCN指南中imrvalumab治疗NSCLC患者的建议CSCO指南[2]：表12：CSCO指南中imrvalumab的使用建议推荐用法用量治疗NSCLC患者[13]：10mg/kg Q2w。体重超过30kg的患者可静脉注射1500mg Q4w。每次输注需时超过60分钟，直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性或最大使用时间不超过12个月。 不良反应及处理：durvalumab单药治疗常见AE包括咳嗽咳痰、腹泻、皮疹、发热、上呼吸道感染、腹痛、瘙痒、甲状腺功能减退等。durvalumab联合化疗常见AE包括中性粒细胞减少、贫血、恶心、乏力、血小板减少、便秘、食欲不振、咳嗽咳痰、肝功能异常、脱发等。除免疫相关性甲状腺功能减退症和免疫相关1型糖尿病外，激素替代治疗不需要停药。 2 级AE 通常需要暂停用药。一旦出现2级免疫相关性心肌炎和脑炎，就需要永久停药。出现1级及以上免疫相关性肺炎、肝炎、肾炎、心肌炎、脑炎、重症肌无力、输液反应等应永久停药。

CTLA-4抑制剂

细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4) 是T 细胞活化的负调节因子。 CTLA 抑制剂可以通过阻断CTLA-4 与其配体CD80/CD86 的结合来增强肿瘤浸润T 细胞的活化。激活和增殖，削弱调节性T细胞的免疫负调节功能，从而增强肿瘤免疫力。靶向CTLA-4的单克隆抗体药物的代表是ipilimumab（Y药物）。

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伊匹木单抗（Y药）

目前，ipilimumab单药尚未获得NMPA和FDA批准用于NSCLC适应症，但ipilimumab和nivolumab的“双免疫”组合是局部晚期/转移性NSCLC患者的重要治疗选择。

批准适应症：FDA:联合纳武单抗一线治疗转移性NSCLC（PD-L11%）患者。 指南建议：NCCN指南[1]：表13：NCCN指南关于使用ipilimumab治疗NSCLC患者的建议。 CSCO 指南[2]：表14：CSCO 指南关于在NSCLC 患者中使用伊匹单抗的建议。治疗期间推荐剂量(3)[14]：nivolumab 3 mg/kg Q2w静脉输注，ipilimumab 1 mg/kg Q6w静脉输注。 不良反应及处理：在CheckMate 227研究中[15]，纳武单抗联合伊匹单抗组患者最常见的治疗相关AE（TRAE）为腹泻、皮疹、疲劳、食欲下降、恶心以及贫血和中性粒细胞减少，等，3级TRAE发生率为32.8%。当两者合并后出现2级AE时，应暂停给药直至缓解。当发生3级及以上免疫相关AE时，应立即永久停药。 注意事项：纳武单抗与伊匹单抗联合使用时，免疫相关不良反应发生率较高，应持续监测患者至末次用药后5个月或更长时间。

参考：

[1]NCCN 非小细胞肺癌肿瘤学临床实践指南（第6.2024 版）。 [2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024年版）。 [3]派姆单抗注射液说明书。 [4] 郭刚，等。派姆单抗（Keytruda）。嗯疫苗免疫疗法。 2016年11月； 12（11）:2777-2789。 [5] 纳武单抗注射液说明书。 [6]Cortinovis DL,et.al.Focus on Nivolumab in NSCLC.Front Med(Lausanne).2016 Dec 13;3:67.[7]Cheng Y,et al.一线Serpulimab 与安慰剂添加化疗对生存的影响广泛期小细胞肺癌患者：ASTRUM-005随机临床试验.JAMA.2022;328(12):1223-1232.doi:10.1001/jama.2022.16464[8]Zhou C,et al.全球3期研究Serplulimab联合化疗作为晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗(ASTRUM-004)。Cancer Cell.2024;42(2):198-208.e3.doi:10.1016/j.ccell.2023.12。 004[9]Sluvumab 说明[10]Atezolizumab 说明[11]Park K 等人。 Avelumab 与多西他赛在接受铂类治疗的晚期NSCLC 患者中的比较：2 年JAVELIN Lung 200 3 期试验随访。J Thorac Oncol.2021;16(8):1369-1378.[12]Reck M,et al.Avelumab 与基于铂的双联化疗作为高表达程序性死亡配体1 阳性转移性NSCLC 患者的一线治疗：3 期JAVELIN Lung 100 试验的初步分析。J Thorac Oncol.2024;19(2):297-313。[ 13]Durvalumab 说明[14]Brahmer JR 等人在CheckMate 227.J Clin Oncol.2023 Feb 20 中使用Nivolumab 加Ipilimumab 与化疗作为转移性非小细胞肺癌一线治疗的五年生存结果；41(6):1200-1212.[15]Hellmann MD,et al.纳武单抗加伊匹单抗治疗晚期非小细胞肺癌。N Engl J Med.2019;381(21):2020-2031。

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审稿专家：徐蔚然教授编辑：羊

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