有时，两个看似无关的事物却有着千丝万缕的联系，比如不讨人喜欢的小果蝇和抗癌药物PARP抑制剂。

这种微妙的联系始于90多年前的一次偶然发现。

伟大的预言

1922年，美国哥伦比亚大学遗传学家卡尔文·布里奇斯在研究果蝇杂交时发现了一个有趣的现象：两个特定基因突变的果蝇无法生存，而当这两个基因单独突变时，它就会存活下来。不会对果蝇造成致命伤害[1]。

20多年后，同样在哥伦比亚大学工作的Theodore Dobzhansky在模拟果蝇身上再次发现了类似的现象，并正式将其命名为“合成致死率”[2]。

在接下来的半个世纪里，这个想法基本上被遗忘了，直到弗雷德·哈钦森癌症研究中心的斯蒂芬·弗兰德出现。

1997年，Friend在《科学》上大胆预言，“合成致死”的概念可以用于抗癌药物的研发[3]。

“综合杀伤力”示意图[1]

朋友的猜测并非没有根据。要知道，癌细胞中存在大量的基因突变。如果能找到两个能同时发挥相似生物学功能的基因，如果其中一个基因发生突变，然后用药物导致另一个基因的功能丧失，那岂不是有问题？达到了“合成死亡”的效果！

虽然原因如此简单，但将预测变为现实，仍需要大量的努力。至此，故事的主要地点将转移到大西洋彼岸的欧洲。

搜索与搜索

第一个出现的人是法国生物学家皮埃尔·尚邦。

1963年，Chambon在利用鸡肝核酸提取物研究RNA聚合酶时，意外发现了一种具有DNA聚合活性的酶[4]，这就是PARP（聚ADP核糖聚合酶）。然而，Chambon 仍然痴迷于RNA 聚合酶研究，很快就忘记了PARP。

这时，一群英国科学家开始大显身手。

首先，1971年，为了探索PARP的功能，J.B. Clark等人首先发现了可以抑制PARP活性的物质——烟酰胺[5]。

几年之内，Barbara Durkacz等人首次证明烟酰胺类似物（3-氨基苯甲酰胺，3-AB）可以抑制DNA修复并增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性[6]。

然而，3-AB不具有选择性，只能在毫摩尔浓度下发挥其对PARP的抑制活性。这意味着即使在动物身上进行测试也不起作用，更不用说用于临床试验了。

（图片来源：pixabay.com）

不过，这也极大地激发了科学家的兴趣，大批科学家投入到PARP抑制剂的筛选和探索中。他们不断寻找活性更强、选择性更强的PARP 抑制剂。

与此同时，科学家们也逐渐弄清楚了PARP的功能。

原来PARP是一个大家庭。迄今为止，已发现17种PARP[7]，其中PARP-1在DNA单链断裂的修复中发挥着关键作用。

PARP-1可以准确识别并结合DNA单链断裂。同时，周围的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）会快速与PRAP-1的活性位点结合，形成复合物。该复合物将招募参与DNA 修复的其他效应分子，快速填补DNA 断裂的空白[7]。

完成DNA修复后，PARP-1就像一个不顾名利的隐士，脱离DNA，回到自由状态，等待下一次修复单链断裂的任务[7]。

（来源：libbyshope.com）

此外，PARP家族中的PARP-2也能准确识别单链断裂，但它更像是一支后备军，因为在修复DNA损伤的过程中，PARP-1发挥了90%以上的功能[8 ]。至于同样发挥修复DNA损伤作用的PARP-3，科学家们尚未完全了解其具体机制。

在研究PARP功能的过程中，科学家们还发现了一个奇怪的现象：PARP-1基因敲除小鼠发育正常，从此类小鼠中分离出的细胞显示出姐妹染色单体交换水平增加[9, 10]。姐妹染色单体交换被认为是DNA重组或重组修复的结果。这意味着除了PARP-1之外还有其他方法可以修复DNA损伤。

（图片来源：pixabay.com）

后来，英国科学家Thomas Helleday发现，当PARP-1被抑制时，DNA损伤可以通过同源重组得到修复[11]。

同源重组是修复DNA双链断裂的方法之一。参与这种修复方式的蛋白质有很多，比如BRCA、ATM、RAD51等，其中最广为人知的就是BRCA蛋白质。

故事至此，癌症治疗“综合杀伤力”的伟大猜想即将成为现实！

众神汇聚

这时候，推动故事发展的是英国人。

2005年4月14日，两个英国研究小组在同一期发表了重要研究成果《自然》[12，13]，首次证实了PARP抑制剂与BRCA1或BRCA2突变之间存在“合成致死性”。 “相互作用。

事实证明，在具有正常BRCA功能的细胞中，当PARP受到抑制时，细胞内的单链断裂数量持续增加。一旦单链断裂遇到复制叉，DNA损伤就会变成双链断裂。此时，涉及BRCA的同源重组将承担起修复双链断裂、保证DNA完整性的重要任务[14]。

PARP抑制剂与BRCA的“综合致死”示意图[33]

然而，在携带BRCA突变的癌细胞中，同源重组的路径被阻断，PARP的功能受到抑制。面对大量的双链断裂，癌细胞只能选择一种方案匆忙寻求治疗。这是一种快速但非常容易出错的DNA 双链修复方法。一旦出现错误，癌细胞就会“死亡”。

这个组合简直太美妙了！

因此，依靠“合成致死”这一奇妙的概念，大量的PARP抑制剂匆忙走向临床试验。

不安

此时，在PARP抑制剂的临床试验中就可以看到许多熟悉的身影。例如AZD2281，后来被称为奥拉帕尼。

研究小组于2005年6月开始招募实体瘤患者进行I期临床试验[15]，距离两篇论文[12,13]在《自然》期刊上发表仅两个月后。这从PARP 抑制剂的研发热潮中可见一斑。

在这股热潮中，还有一种“假”PARP抑制剂—— iniparib。

在2009年的ASCO会议上，iniparib震惊了全场：与单用吉西他滨和卡铂相比，iniparib联合吉西他滨和卡铂治疗可以提高转移性三阴性乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）。从3.6个月延长至5.9个月，总生存期从7.7个月延长至12.3个月[16]！

如此漂亮的二期临床数据怎能不让业界兴奋？

然而，美好的时光并没有持续多久。 2011年1月，就在《新英格兰医学杂志》这项II期临床研究完整结果发表后一周[16]，相关药企宣布iniparib的III期临床试验失败[17]。

不久之后，奥拉帕尼治疗卵巢癌的II期临床试验也宣告失败：与安慰剂相比，奥拉帕尼虽然可以延长患者的PFS 3.6个月（8.4个月vs. 4.8个月），但无法延长总生存期患者数量[18]。

接连的失败犹如晴空下的一盆冷水，PARP抑制剂研发市场的热情瞬间被浇灭。许多制药公司对PARP抑制剂失去了信心，有的甚至急于转售正在开发的产品。

（图片来源：gratisography.com）

当然，并不是所有人都对PARP 抑制剂失去了热情。

2012年，梅奥诊所的Anand Patel、Scott H. Kaufmann等人证实iniparib不是真正的PARP抑制剂，无法指导PARP抑制剂的研究[19]。这重振了PARP抑制剂研发市场。

这项研究让Olaparib的研究团队重新分析了上述II期临床试验的数据[18]。他们惊喜地发现，在携带BRCA 突变的患者组中，奥拉帕尼的效果优于安慰剂。 Pali 的PFS 延长了6.9 个月（11.2 个月vs 4.3 个月）[20]，几乎是整个患者队列（3.6 个月）的两倍。

受此鼓舞，2013年再次启动了奥拉帕尼单药治疗携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者维持治疗的III期临床试验。

最终结果显示，在携带BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼维持治疗将中位无进展生存期（PFS）延长至19.1个月（安慰剂组为5.5个月），疾病进展或死亡的风险降低70% [21]。

Lynparza于2014年获得欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA批准用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌。

在这条艰辛曲折的药物研发之路上，有一种PARP抑制剂，虽然是后起之秀，却能步步为营，占尽先机。

暴涨

2009年，当rucaparib和olaparib进入临床研究时，代号MK-4827的化合物首次在学术期刊上发表[22]。这是后来的尼拉帕尼。

药物开发商Philip Jones等人发现MK-4827在10-100nM的浓度范围内可以抑制BRCA-1和BRCA-2突变癌细胞的增殖；在BRCA-1缺陷型肿瘤移植模型中，单独使用MK-4827可以获得良好的抗癌效果，且药物耐受性良好。

更重要的是，在体外测试中，MK-4827对PARP-1、PARP-2和PARP-3的抑制活性IC50分别为3.8nM、2.1nM和1300nM，这意味着MK-4827对PARP具有抑制作用-1和PARP-3。 PARP-2具有更高的选择性，这也是Nirapalli能够后来居上的关键。

尼拉帕利结构式

（图片来源：en.wikipedia.org）

在正式进入临床研究之前，niraparib的研发团队使用了许多临床前模型进行验证，不仅包括不同的细胞系药物验证研究，还包括各种动物模型研究[23]。简而言之，确保尼拉帕尼每天口服一次即可实现其抑制PARP 的药效目标。

一切就绪后，尼拉帕尼逐步进入临床试验。

2013年，一篇《柳叶刀·肿瘤学》的论文[24]发表了niraparib的I期临床试验结果。这项剂量递增试验涉及100 名晚期实体瘤患者（部分患者携带BRCA1 或BRCA2 突变）。给予后续临床试验推荐剂量，并建议对尼拉帕尼在同源重组缺陷患者中进行进一步评估。

随后的临床试验结果可以说不负众望，甚至出人意料。

2016年12月1日，尼拉帕尼治疗铂敏感复发性卵巢癌期临床试验结果公布。这项重磅临床研究的结果发表于《新英格兰医学杂志》 [25]。

与安慰剂相比，niraparib 突然将携带BRAC 种系(gBRCA) 突变的患者的PFS 从5.5 个月延长至21.0 个月。

Niraparib 可延长gBRCA 突变患者的PFS[25]

这个结果实在令人兴奋！

更令人兴奋的是，即使没有BRCA 突变的患者也能从niraparib 治疗中受益。

与安慰剂相比，niraparib将无gBRCA突变患者的PFS从3.9个月延长至9.3个月；其中，同源重组缺陷阳性患者的PFS从3.8个月延长至12.9个月。

没有BRCA 突变的患者也可能受益[25]

这意味着尼拉帕尼的使用不需要考虑BRCA 突变。

凭借如此良好的效果，尼拉帕尼很快于2017年3月获得美国FDA批准用于治疗铂类化疗后获得肿瘤完全或部分缓解（complete orpartialresponse）的成人复发性上皮性卵巢癌患者。输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗[26]。

尽管niraparib比olaparib和rucapali晚了几年上市，但这并不妨碍niraparib成为一颗闪亮的明星，因为它是第一个不需要BRCA突变或同源重组缺陷的药物。状态下，可以使用PARP抑制剂进行治疗。随后，olaparib和rukaparib分别于2017年8月[27]和2018年4月[28]获得美国FDA批准，并获得相同的适应症。

未来可期

从首次发现PARP到多种PARP抑制剂被批准用于治疗卵巢癌，已经过去了半个世纪。 PARP抑制剂不断给我们带来惊喜。

2018年10月，尼拉帕尼在中国香港获批上市[29]，用于所有铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。

在其他癌症的联合治疗中，如三阴性乳腺癌，一项II期临床试验显示，尼拉帕尼联合PD-1单克隆抗体（pembrolizumab）的客观缓解率达到29%，高于pembrolizumab独自的。客观缓解率为5-18%，患者明显受益[30]；此外，PARP抑制剂联合化疗或放疗治疗非小细胞肺癌和前列腺癌的临床试验正在进行中[31]。

除癌症外，PARP抑制剂在一些非肿瘤疾病的临床前研究中也显示出巨大潜力，如心肌梗死、脑卒中、慢性神经炎等[32]。

相信PARP抑制剂未来会带来更多的好消息。

编辑沉闹道

想了解PARP 抑制剂在其他癌症中的临床应用吗？敬请期待下一篇文章~

参考：

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[27]https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm572143.htm

[28]https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm603997.htm

[29]https://www.globenewswire.com/news-release/2018/10/22/1624611/0/en/Zai-Lab-Announces-Approval-of-ZEJULA-Niraparib-for-Patients-with-Relapsed-Ovarian-Cancer -in-香港.html

[30] Vinayak S、Tolaney S M、Schwartzberg L S 等人。 TOPACIO/Keynote-162: niraparib+ pembrolizumab 治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC) 患者(pts) 的2 期试验[J]. 2018.DOI: 10.1200 /JCO.2018.36.15_suppl.1011

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本文作者| WXY707