免疫性血小板减少症（ITP）是一种以血小板计数低、出血风险增加为特征的自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病的30%，严重危害人类健康。 ITP的发病机制复杂且异质，难以用单一靶点涵盖。观察性研究表明，联合疗法比单一疗法更有效。

2021年11月13-14日，“2021凝血病高峰论坛”在天津举行。会上，山东大学齐鲁医院侯明教授做了题为《ITP联合治疗新探索》的报告，从“一线联合治疗”的角度介绍了近年来ITP联合治疗的探索和进展。计划”和“二线联合治疗计划”。为方便读者，小编将主要内容整理如下。

一线联合治疗策略

1.

DXM+rhTPO/TPO-RA

教授主持的大剂量地塞米松（HD-DXM）联合重组人血小板生成素（rhTPO）与HD-DXM治疗初治ITP对比的前瞻性、多中心、开放标签随机对照临床研究结果侯明团队于2020年发表在美国血液学杂志上，该研究实验组连续4天口服DXM 40 mg/d，同时皮下注射rhTPO 300 U/kg/d，持续连续14天，对照组口服DXM 40 mg/d，连续4天。 4天。结果显示，联合治疗的初始治疗效果和远期疗效均明显优于单药治疗。 6个月持续有效率51%，明显高于单药组36.5%。 1年持续有效率为46%，也明显较高。高于单药组的31.2%。两组之间的安全性无统计学差异。侯明教授在此表示，一些基础研究发现，rhTPO或TPO受体激动剂（TPO-RA）不仅可以促进巨核细胞增殖和分化，而且具有一定的免疫调节作用，可以通过诱导免疫耐受来提高持续缓解。因此，短期（14 天）使用可能会导致某些患者长期缓解。侯明教授表示，这个方案适合初发且严重的ITP患者。此外，国外两项研究采用DXM联合TPO-RA艾曲波帕一线治疗ITP也取得了持续缓解6个月的优异疗效。

2.

DXM+RTX

大约十年前，意大利研究人员主导了一项前瞻性、多中心、开放标签随机对照临床研究，比较HD-DXM联合利妥昔单抗（RTX）和HD-DXM治疗初诊ITP的疗效。其中，DXM+RTX组入组49例患者，DXM组入组52例患者。本研究实验组第1-4天给予DXM 40mg/d，第7、14、21、28天给予RTX 375mg/m2，对照组第1-4天给予DXM 40mg/d。结果显示，6个月时，联合治疗组和单药组血小板计数50109/L、100109/L、150109/L的发生率分别为63% vs 36%分别为（P=0.004）、53% vs 33%（P=0.019）、43% vs 25%（P=0.029），表明联合治疗的疗效明显优于单药治疗。安全性方面，未发生4级以上不良事件（AE），两组与研究药物相关的严重AE、3-4级AE、3-4级AE无显着差异。德国研究人员进行的另一项比较HD-DXM联合RTX和HD-DXM治疗初诊ITP的随机对照研究中，DXM+RTX组入组63名患者，DXM组入组74名患者。结果还证明，联合治疗组6个月（58% vs 37%，P=0.02）和12个月（53% vs 33%，P0.05）的持续有效率均高于单药治疗。组的反应持续时间（DOR）也显着高于单药组。侯明教授表示，DXM联合RTX可以在初诊ITP患者中取得较高的缓解率，同时不会显着增加AE的发生率。

3.

DXM+奥司他韦

今年4月，侯明教授团队在《柳叶刀血液学》杂志上发表了HD-DXM联合奥司他韦与HD-DXM治疗初诊ITP的前瞻性、多中心、开放标签随机对照临床研究结果。对于为什么要选择与奥司他韦联合使用，侯明教授表示，奥司他韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂。荷兰的一项回顾性调查显示，奥司他韦用于治疗预防甲型流感和甲型流感后，患者的血小板计数显着增加，而此前的临床前研究结果表明，奥司他韦在治疗ITP时可以诱导血小板反应。然而，其在ITP患者中的临床应用前景仍不清楚。因此，侯明教授团队开展了本研究，旨在探讨DXM联合奥司他韦一线治疗ITP的疗效。结果显示，联合治疗组的14天初始缓解率（86% vs 66%，P=0.030）和6个月持续缓解率（53% vs 30%，P=0.032）均高于联合治疗组。单药组。联合治疗组的出血风险在6 个月时显着降低。不良反应轻微且短暂，两组间无显着差异。

4.

DXM+ATRA

近日，张教授主持的HD-DXM联合全反式维A酸（ATRA）与HD-DXM治疗初诊ITP对比的前瞻性、多中心、开放标签随机对照临床研究结果北京大学人民医院血液学研究所晓辉团队发表。关于柳叶刀血液学。对于ATRA改善ITP的机制，侯明教授表示，ATRA可以平衡巨噬细胞极化，减少血小板的吞噬破坏，改善造血微环境；其次，ATRA具有免疫调节作用，可以提高调节性T细胞的数量和功能。研究结果显示，联合治疗组的6个月持续缓解率显着高于单药组（68% vs 41%，p=0.0017）。安全性方面，不良反应轻微，两组间无显着差异。

5.

DXM+MMF

今年9月，英国研究人员开展的HD-DXM联合吗替麦考酚酯（MMF）与HD-DXM治疗初治ITP对比的前瞻性、多中心、开放标签随机对照临床试验结果发表在《新英格兰杂志》上的研究结果表明，联合治疗的长期疗效明显优于单药治疗。两组的初始反应无显着差异，不良反应、出血时间、抢救治疗和住院率无显着差异。联合治疗可降低复发风险，也可能降低生活质量。

二线联合治疗策略

1.

RTX+重组人TPO

在ITP二线治疗探索中，侯明教授团队发表了RTX联合rhTPO与RTX治疗激素难治性或复发性ITP的多中心、前瞻性、随机对照临床研究结果2015年杂志报道，研究结果显示，与单药组相比，联合治疗组显着提高完全缓解（CR）率（45.4% vs 23.7%，P=0.026），显着缩短缓解时间（TTR；7d vs 28d，P=0.004），但两组的远期疗效无显着差异。两组不良反应无显着差异。说明RTX联合rhTPO可取得快速、持续的疗效，且长期疗效的差异有待更大样本的随机对照研究进一步证实。

2.

RTX+ATRA

此外，今年10月，张晓辉教授团队在Blood上发表了另一篇重磅文章，探讨低剂量RTX（LD-RTX）联合ATRA和单用LD-RTX治疗激素抵抗/复发ITP的疗效。本研究共纳入168 名18 岁以上类固醇抵抗/复发ITP 患者，按照2:1 的比例分为两组：接受ATRA（20 mg/m2qd，口服12 周）+ LD- RTX（100 mg/周，连续静脉输注4周）或单独使用LD-RTX。主要观察终点为1年总体有效率（血小板计数30109/L，至少间隔两次[至少相隔7天]，且基线血小板计数的2倍，无出血症状，无需抢救治疗）。结果显示，联合治疗组的1年总体有效率显着高于单药组（80% vs 59%）； 6个月持续缓解率也显着高于单药组（61% vs 41%）。联合治疗组最常见的不良反应是皮肤干燥和头痛/头晕。这表明ATRA联合LD-RTX为类固醇抵抗/复发ITP患者提供了一种有前景的联合治疗，可以提高总体缓解率和持续缓解率。

概括

最后，侯明教授表示，对于ITP的联合治疗，应选择不同作用机制、不同副作用的药物进行多靶点联合治疗，多靶点联合治疗未来有望改变ITP的治疗模式。

侯明教授

泰山学者，山东大学二级教授，博士生导师，山东大学齐鲁医院肿瘤中心及血液科主任，山东省血液免疫重点实验室主任，ITP国际指南制定工作组成员专家组、ASH高级委员、APSTH常务委员、中华医学会血液学会常委；中国病理生理学会实验血液学分会常委；中华医学会血液科医师分会副主任委员；