肥厚型心肌病：隐匿“”， 风险暗藏
在心血管疾病领域中，HCM犹如一颗隐匿的“不定时”，威胁着患者的健康与生命。这是一种主要由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的、或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病，以左心室壁受累最为常见。数据显示，我国经年龄和性别校正后的患病率约为80/10万[1]。
HCM的发病机制与过多肌球蛋白和肌动蛋白横桥的形成，以及肌球蛋白超松弛状态的失衡密切相关。正常情况下，心肌能够有规律地收缩和舒张推动血液流动，但在HCM患者中，由于基因变异等原因，过多肌球蛋白和肌动蛋白横桥的形成，导致心肌过度收缩和舒张功能下降。患者常出现劳力性呼吸困难、胸痛、心悸及晕厥等症状，甚至可能发生严重的心血管事件，如心力衰竭、房颤和卒中等。而心脏性猝死（SCD）的发生率虽然只有1%，但作为HCM患者的主要死亡原因之一，在年轻患者中更为显著[2]。
从局限到突破：玛伐凯泰革新梗阻性HCM临床治疗路径
治疗困境：传统药物与侵入性疗法剖析
面对HCM如此复杂且棘手的发病状况，临床治疗无疑面临着巨大挑战。特别是梗阻性HCM，因其严重的病情进展和较高的死亡率，成为疾病领域一大难题，目前，其既往治疗方法主要包括药物治疗和侵入性治疗两大类。
传统的药物治疗主要依赖β受体阻滞剂等药物来减慢心率和抑制心肌收缩力，从而减轻左心室流出道（LVOT）梗阻。然而，这些药物虽然能带来一定程度的梗阻缓解，但由于疾病复杂性，整体治疗效果有限，难以显著改善患者的生活质量。此外，这些药物还存在选择性不足或耐受性差的问题，导致治疗依从性下降。在侵入性治疗方面，手术能够快速减轻LVOT梗阻，但手术风险较高，且对术者和治疗机构的技术有一定要求。且各种侵入性治疗不仅对患者的身体条件有较高要求，还存在较高的治疗风险和经济负担，因此在临床选择上较为受限。
新曙光：玛伐凯泰成功破局
面对传统治疗的诸多局限性，临床迫切需要新的治疗药物来革新这一艰难局面。2020年9月，一项具有里程碑意义的成果重磅落地。全球首个选择性心肌肌球蛋白抑制剂——玛伐凯泰治疗HCM的Ⅲ期临床研究，即EXPLORER-HCM研究，正式刊发于Lancet杂志[3]。结果证实了玛伐凯泰能够缓解HCM患者的LVOT压力阶差，控制症状并改善生活质量，从分子层面为梗阻性HCM提供了一种全新的治疗选择。该成果一举奠定其地位，使得玛伐凯泰脱颖而出，成为全球首款针对HCM患者的特异性治疗药物，为梗阻性 HCM临床治疗路径的革新与拓展注入强大动力，翻开HCM精准化、靶向性治疗的崭新一页。
玛伐凯泰通过靶向HCM的核心病理生理机制发挥作用。作为一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构、可逆性抑制剂，玛伐凯泰可减少肌球蛋白和肌动蛋白横桥的数量，从而减轻心肌的过度收缩，并改善舒张功能。这一创新的作用机制使得玛伐凯泰在改善梗阻性HCM患者症状和生活质量方面展现出显著优势。
基于循证证据，玛伐凯泰治疗梗阻性HCM优势尽显
玛伐凯泰独特的疗效与显著优势，为临床医生提供了全新的治疗选择，并得到强有力的研究证据支持。
显著改善LVOT梗阻和临床症状
梗阻性HCM患者的心肌肥厚导致LVOT的内径变窄，血流通过受阻，导致LVOT压差增大，显著影响心脏射血功能。玛伐凯泰通过精准化作用于心肌肌球蛋白，改善LVOT梗阻，从而显著改善患者一系列临床症状。
针对中国梗阻性HCM患者开展的中国Ⅲ期临床研究EXPLORE-CN显示[4]，与安慰剂组相比，玛伐凯泰可显著降低中国梗阻性HCM成人患者Valsalva LVOT压差，改善LVOT梗阻。在今年欧洲心脏病学会（ESC 2024）年会上，最新的EXPLORER-LTE队列结果[5]公布，数据显示玛伐凯泰3.5年治疗可持续改善梗阻性HCM患者LVOT梗阻。
EXPLORER-CN研究结果显示[4]，玛伐凯泰组患者NYHA心功能分级、心脏生物标志物以及心脏结构也得到改善，且总体耐受性良好。EXPLORER-LTE队列研究也显示[5]，玛伐凯泰治疗随访期间全程持续改善梗阻性HCM患者NYHA心功能分级和临床症状；针对生物标志物数据的研究结果显示，玛伐凯泰长期治疗可持续改善梗阻性HCM患者N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平。
改善患者运动能力和生活质量
2024美国心脏病学会（ACC）年会上公布的EXPLORER-CN研究的堪萨斯城心肌病调查问卷量表（KCCQ）的数据证实[4]，玛伐凯泰治疗能够改善我国梗阻性HCM患者的健康状况和健康相关的生活质量。该研究结果显示，与安慰剂组相比，玛伐凯泰组患者KCCQ-23评分显著提高。EXPLORER-LTE队列研究显示[5]，梗阻性HCM患者的HCM症状问卷气促评分（HCMSQ SoB）在玛伐凯泰治疗的前12周即获得改善，并持续到第156周和180周。
减少室间隔减容术需求
室间隔减容术（SRT）是治疗HCM的主要侵入性治疗手段，在VALOR- HCM研究中[6]，对于药物难治性、症状性梗阻性HCM符合SRT指征的患者，给予玛伐凯泰治疗16周后，需进行SRT比例显著降低，16周后，玛伐凯泰组不再符合SRT治疗指南要求的患者约是安慰剂组的4倍（82% vs. 23%)。
耐受性良好
在各项临床研究中，玛伐凯泰表现出良好的耐受性。EXPLORER-CN研究中，玛伐凯泰组和安慰剂组治疗期间的不良事件（TEAE）发生率相似，所有严重不良事件（SAE）判定为与研究药物无关，在研究治疗期间，未发生导致给药中断、终止研究治疗或提前终止研究的TEAE[4]。EXPLORER-LTE队列在安全性方面未观察到玛伐凯泰长期治疗患者中新的安全性信号。该研究随访3.5年结果数据是迄今为止随访时间最长的玛伐凯泰研究数据，为玛伐凯泰的长期疗效及安全性提供了强有力的循证支持[5]。
玛伐凯泰纳入医保，广泛惠及中国梗阻性HCM群体
玛伐凯泰凭借其独特的作用机制，能够有效缓解症状，改善患者运动能力。基于其卓越的临床疗效和安全性，目前，迈凡妥®（玛伐凯泰胶囊）已在五大洲的多个国家和地区获批上市，为全球梗阻性HCM患者带来了希望。今年4月，迈凡妥®获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的梗阻性HCM成人患者，以改善运动能力和症状。10月，该药在国内上市，开启了我国梗阻性HCM药物治疗新篇章。而此刻，再次传来振奋人心的喜讯——迈凡妥®成功被纳入医保目录，预示着将为更多中国梗阻性HCM成人患者带来福祉。
我们相信，借助医保的有力支撑，能够极大减轻患者经济负担，让持续、有效的治疗不再遥不可及，让生命健康更有保障；对于医疗行业，此举是对创新药物价值的充分肯定，激励更多研究者深耕心血管病症领域，推动医药科技持续进步。让我们共同期待玛伐凯泰纳入医保后，为更多梗阻性HCM患者点亮生命的希望之光！
参考文献
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[1] Zou, Y , Song, L, Wang, Z.,et al. (2004). Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-based echocardiographic analysis of 8080 adults. American Journal of Medicine, 116(1), 14-18.
[2] Maron M, et al. Heart. 2022 Oct 21:heartjnl-2020-316693
[3] Iacopo Olivotto, Artur Oreziak, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31792-X.
[4] Tian Z,Li L,Li X,et al. Effect of Mavacamten on Patient-reported Health Status in Chinese Patients with Symptomatic Obstructive Hypertrophic cardiomyopathy:Results from the EXPLORER-CN Study.American College of Cardiology 2024 (ACC.24), Presentation 132
[5]Garcia-Pavia P, Oręziak A, Masri A et al. Long-term effect of mavacamten in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2024.
[6] Milind Y Desai , Kathy Wolski , Anjali Owens, et al.Study design and rationale of VALOR-HCM: evaluation of mavacamten in adults with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy who are eligible for septal reduction therapy.Am Heart J. 2021 Sep:239:80-89.
SGLT-2抑制剂在心衰治疗中“转正”
声明：文章首发于微信公众号 临药网
2021年6月29日，在ESC HF 2021大会上意大利Brescia 大学的Marco Metra教授介绍了2021 ESC/HFA心力衰竭指南的药物治疗更新部分。这是新版指南的首次亮相，指南全文将于8月底在ESC2021大会上公布。与上版指南[1]相比，新指南最大的变化之一就是将SGLT-2抑制剂列为了慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的基石药物之一。与ARNI、ACEI、醛固酮受体阻断剂、β受体阻断剂做出了同等力度的推荐（Ⅰ类推荐），这意味着HFrEF药物治疗从最初的“黄金搭档”到近年来的“金三角”时代已经结束，HFrEF患者早期药物治疗的“四驾马车”策略[2]时代已经来临。
SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂是一类新型抗糖尿病药物。顾名思义，它通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2，从而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量葡萄糖从尿液排出，从而降低血糖，代表药物有恩格列净，达格列净，卡格列净，艾格列净。
那么，大家可能会觉得奇怪了，SGLT-2抑制剂在糖尿病的应用都属于初窥堂奥，为何又遍地开花，在心衰治疗中“上位”如此迅速呢？其实，在如今循证为王的时代，SGLT-2抑制剂在心衰治疗中的迅速崛起是建立在坚实的临床研究基础上的。
以礼来/勃林格殷格翰公司共同开发的恩格列净（欧唐静）为例，该药2014年获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病成人患者，而在2015年发表在《新英格兰医学杂志》的EMPA-REG试验[3]证明在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中，恩格列净可使心血管死亡相对风险减少38%，全因死亡相对风险降低32%，基于此研究，FDA在2016年12月又批准了恩格列净降低2型糖尿病患者心血管风险的新适应症。
而仅仅不到3年后的2019年7月，FDA授予了恩格列净降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡风险和因心力衰竭住院的风险的研究以快速通道资格。也就是说，要研究在不合并糖尿病的情况下，恩格列净对心衰患者是否会有获益？基于此背景，关于恩格列净最经典的EMPEROR-Reduced 试验[4]于2020年发表在《新英格兰医学杂志》上。
这是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，这项试验在20个国家的520个中心进行。旨在评估恩格列净治疗HFrEF患者的安全性和有效性
该研究共纳入3730名左室射血分数≤40%，NYHA分级≥II级的心力衰竭患者，除推荐的治疗外，按照1：1随机分入恩格列净组（10 mg qd）或者安慰剂组。主要转归事件是因心血管死亡或因心衰住院。次要终点事件包括心衰住院（包括首次和再次住院）和eGFR的下降速度。
恩格列净组主要终点事件的发生风险显著低于安慰剂组（HR=0.75，95%CI 0.65-0.86；P＜0.001）；次要终点而言，恩格列净组心衰住院（包括首次和再次住院）的发生风险（HR=0.70，95%CI 0.58-0.85；P＜0.001）肾小球滤过率的下降速度均显著低于安慰剂组（P＜0.001）。
而在预先设定的分析中，研究者拟采用堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）评分，评估HFrEF患者使用恩格列净的终点获益是否受到其基线健康状态尤其是糖尿病的影响，以及进一步评估恩格列净对HFrEF患者生活质量的影响。
根据受试者基线时的KCCQ-CSS评分进行分组后，三组中接受恩格列净治疗的患者主要终点事件和次要终点的发生风险均低于使用安慰剂的患者，患者基线的健康状况并不影响恩格列净在终点事件上的获益（P-Trend＞0.05 for each）
EMPEROR-Reduced试验表明，在接受推荐治疗的HFrEF患者中，与安慰剂组相比，无论是否患有糖尿病，恩格列净都显著降低了患者心血管死亡或因心力衰竭住院的风险，同时具有减缓肾小球滤过率下降的作用。而基于这项试验的肾脏保护作用，FDA继续授予恩格列净快速通道资格，用于降低慢性肾脏疾病患者的肾脏疾病进展和心血管死亡风险，可以预见，在不久的将来，恩格列净在肾脏疾病的治疗中也有可能占据一席之地。
而几乎同时期发表在《Circulation》上的随机、双盲、安慰剂对照试验EMPATROPISM研究[5]则旨在评估恩格列净对非糖尿病HFrEF患者左心室容积、功能及生活质量的影响。
而这项研究表明，与安慰剂相比，恩格列净在HFrEF患者中显著减小了左室容积，减轻了左室肥厚，改善了左室射血分数，使左室球形变小，逆转了心室的不良重构；同时，恩格列净治疗的患者表现出运动能力的改善（高峰耗氧和6MWT测试）和生活质量的提高。因此，恩格列净能直接显著改善非糖尿病患者心脏功能，强烈支持使用恩格列净治疗独立于糖尿病状态的HFrEF心衰患者。
我们通过这些高质量的研究，回顾了恩格列净是如何在短短几年时间内从糖尿病治疗跨界到心衰治疗的。毋庸置疑，SGLT-2抑制剂堪称为近年来最伟大的“跨界之王”，在糖尿病、慢性肾脏、心衰等多个疾病领域取得了一次次突破性的进展，这些亮眼的成绩单为SGLT-2抑制剂的临床地位奠定了坚实的基础。
【参考文献】
[1]Piotr Ponikowski,Adriaan A. Voors.et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute and chronic heart failure[J].European Journal of Heart Failure .2016,18, 891–975.
[2]Bauersachs J. Heart failure drug treatment: the fantastic four. [J].Eur Heart J. 2021;42(6):681-683.
[3]Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. [J].N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.
[4]Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. [J].N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424.
用户评论
这篇文章挺有帮助，终于能了解到心肌病患者的生活状况了。
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看这篇题目的感觉很有深度，应该能帮助医生更好地诊断心肌病患者。
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我身边就有一人患有心肌病，这东西真的很难受呢。
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原来心肌病的评分还有特别标准啊，以前没有听说过。
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文章说要解读问卷评分，那结果会怎么做出来？有点好奇。
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这种题目的研究应该很重要吧？能让人们更好地认识心肌病。
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我的家乡有家医院做这方面的治疗很有名气，不知道能不能用上这个评分标准。
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想了解更多关于评分和治疗的信息，看来要耐心阅读这篇文档了。
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这种问卷应该可以用来评估心肌病治疗的效果吧？
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心肌病患者的生活质量真不容易啊，希望他们都能过得好。
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这篇文章的重点是什么呢？是评分标准还是评估方法？
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看完标题感觉这个研究还挺专业的，需要我进一步学习一下相关的知识。
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看这篇文章以后，我想了解一下心肌病的症状和治疗方法。
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对于家属来说，这份问卷和评分标准能带来一些帮助吗？
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这种评分体系能不能推广到其他类似的疾病呢？
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感觉这篇标题是研究性文章的一部分，想看看完整的论文内容。
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希望这篇文章能详细介绍如何填写问卷和解读评分结果。
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看来心肌病患者的生活质量需要得到更多的重视和关注。
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文章有没有提一些帮助心肌病患者提高生活质量的方法？
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这种量表和问卷能用来追踪患者病情变化吗？
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